张煌言本为明朝举人，顺治二年（1 64 5年）南明弘光政权覆灭，他与前明官员张国维等在浙江举行起义，拥戴明鲁王朱以海监国。鲁王政权溃败后，张煌言潜回浙东上虞一带招募数百义军，继续抗清斗争。后与抗清将领张名振联兵，曾两度攻入长江。顺治十二年（1 6 5 5年），张名振卒，所部数千人悉归于张煌言。其后，张煌言率部入据舟山，并且接受了永历王朝任命的兵部尚书兼东阁大学士职务。

郑成功原名郑森，父亲郑芝龙以海盗起家，降明后为总兵官，后来成为南明隆武政权的主要支柱。隆武帝很器重郑成功，赐国姓，改名成功，任为御营中军都督。后郑芝龙降清，隆武政权倾覆，郑成功拒不受降，在广东南澳招兵买马，组织义军，打出“背父救国”的旗号。后以厦门，金门两岛为基地，改厦门为思明州，设立六官综理庶务，同时受永历朝之封，尊其正朔。顺治九年（1 6 5 2年），为配合大西军出滇抗清，郑成功部在闽南地区以十万之军攻城陷地，声势大振。第二年，郑成功水师又曾与张名振部共入长江。顺治十五年（1 6 5 8年），永历帝遣使晋封郑成功为延平郡王。

同年5月，郑成功为配合西南地区的抗清斗争，自率十七万大军，乘船千艘，大举北上，连克浙南的平阳、瑞安等县。但在8月间，郑成功水师在海上遇到台风，损失大量将士和船只。由于这次挫折，郑成功北伐无功，避于舟山，与张煌言部会合。

顺治十六年（1 6 5 9年），永历王朝在清军的进逼下逃亡到了缅甸，实际上已经败亡了。但张煌言、郑成功这些坚定的抗清派仍然发动了对清朝的最后一次大攻击。这年四月，郑成功、张煌言议定进攻南京，以郑成功为招讨大元帅，张煌言为监军，率水师直逼吴淞口。5月，郑成功大军进入长江，溯江而上。

6月1 7日，郑成功率军击败清操江巡抚朱衣佐部，俘获朱衣佐，顺势攻克设防坚固的江北重镇瓜州。2 2日，郑成功军再歼清提督管效忠部，第二天镇江守军总兵官和知府开城投降，知瓜州后，张煌言率军兼程奔江宁（即南京），2 8日已抵城下。其时清军仓促中尚未做好防御准备，张煌言催郑成功大队火速来攻，可以立刻破城。但郑成功由水道逆流进军，行动迟缓，7月1 2日才在江宁城北登岸。郑成功决定采取合围迫降的策略，于是在城外各要害处设连营八十三座，把江宁城团团围困。

张煌言在郑成功到达江宁后，又率部先行攻略上游地区。张煌言部人数不多，但纪律严明，所到秋毫无犯，又以大义感召人心，各地父老争出持牛酒犒师，拄杖炷香，望见衣冠，涕泗多下，以为十五年来所未见。张煌言以芜湖为中心，分所部东出溧阳，西进池州，北取合州，南入宁国，各地降清的故明官吏纷纷归附，旬日之间，已经占领了徽州、宁国、太平、池州、广德、和州等四府三州二十四县。湖广、江西、山东等地的抗清人士也都来取得联系或递送情报，一时声势大振。

江宁是明代的陪都，具有特殊的政治地位，镇江、瓜州处于长江与大运河的交汇处，扼江南漕运的咽喉。因此，江宁被围和镇江等处失陷的消息使得清朝当局大为震惊。顺治帝闻讯后愤怒地拔剑击碎御座，下令要御驾亲征，由于朝臣劝阻才没有成行。

为了应付这一紧急情况，清廷急忙从四处调集兵力支援江宁，并任命内大臣达素为安南将军，率军驰赴江南。

根据当时形势，张煌言建议郑成功先分兵攻打江宁周围各州县，以孤立江宁，否则“顿兵坚城，师老而易生他变”。但郑成功因不断胜利而骄兵轻敌。清江南总督郎廷佐用缓兵之计，遣使说郑成功，迄宽三十日之限（因清朝有例，守城过三十日者不罪及妻孥）。郑成功竟轻信许之。围城大军金日无所事事，于是遨游江上，日夜张乐歌舞，甚至释戈开宴，饮酒捕鱼为乐。这样，清军争取到宝贵的时间。7月2 3日，江宁城内清军突破郑军营垒，由于郑军各部毫无准备，既无统一号令又不能相互联络，遂相继败溃。郑成功本来准备调水师助战，但在江上见到诸军惨败之状，就带水军扬帆而去，一日而至镇江。此役郑成功主力损失过半，重要将领甘辉等阵亡。郑成功于八月中旬自江出海，九月初返回厦门，这次抗清高潮再次归于沉寂。

郑成功猝然撤离使张煌言处于进退维谷的地步。他为摆脱困境，决定率军西上进取江西。在铜陵附近，张煌言部与清军船艘相遇，战败后一军惊散。张煌言辗转于英霍山区，最后几乎只剩下孤身一人，历尽千辛万苦，才潜行到浙东地区。他力图集军再起，但清朝的统治日益巩固，难以有所作为了。康熙三年（1 664年）7月，张煌言在盘山被清军逮捕，9月初7日在杭州就义。

郑成功退回厦门后，为保存抗清实力，于顺治十八年（1 66 1年）收复被荷兰殖民者占领的台湾。第二年5月，郑成功在台湾病逝。此后厦门、金门等地都被清军攻占，郑氏固守台湾，不能再对清朝发起进攻。