熹宗天启七年，陕西大饥，澄城知县张斗耀向农民勒逼租税，催征峻急，三月，贫苦农民王二率饥民冲入县城，杀张斗耀。此次起义揭开了明末农民起义的序幕。起义的烈火很快遍及陕西的中部和北部。崇祯元年，王二集聚饥民和一部分黄龙寨的回族人民转战蒲州（今山西永济西）、韩城等地。府谷王嘉胤、汉南王大梁、安塞（今陕西安塞东南）高迎祥等响应王二，先后举行起义。他们劫县狱，败官军，声势日震，有的并向陕南发展，起义的群众有饥民、难民、边兵和驿卒，但多各自为战，彼此间还缺乏联络。崇祯三年又有神一元、不沾泥、红军友、点灯子、李老柴等“所在蜂起”。李自成即在此时参加起义，初在不沾泥部下，后归高迎祥。张献忠也在延安起兵，号“八大王”。同年，王嘉胤攻占山陕府谷、延安、庆阳等地，王自用、高迎祥、张献忠等拥其为盟主。次年，陕西的农民军纷纷向山西转移，号三十六营，部从至二十余万，农民军的声势也越战越强。

面对农民起义蓬勃发展的局势，明统治者任命杨鹤为三边（延缓、宁夏、甘肃）总督，对农民军采取了剿抚兼施、以抚为主的方针，但起义军却“视总督如儿戏”。次年明廷宣布招抚失败，下杨鹤于狱，起用洪承畴为总督，专一主剿。而起义军势日炽，横扫山西各州县，一部分又向畿南、豫北挺进，洪承畴的围剿遭惨败。

六年，代王嘉胤为盟主的王自用因劳成疾卒，高迎祥起而代之。同年冬，他率领张献忠、马守应（老回回）、惠登相及闯将李自成等冲破明军包围，渡过黄河，兵十余万，连破渑池、伊阳（今河南汝阳）、卢氏，乘胜分别进入豫西、陕南、四川、湖广。八年，高迎祥率军由河南进入南直隶，攻占明中都凤阳，烧毁明朝皇帝的祖陵一明皇陵。不久，高迎祥、李自成率兵经河南入陕西，张献忠则继续南进，破庐州（今安徽合肥），下麻城。在崇祯八、九年间，这两支农民军的主力部队，势如急风骤雨，纵横南北，联络其他起义军，时分时合，兵锋所至，明军多望风逃窜，迫使洪承畴等从进攻转为分区防守。九年七月，高迎祥在盩屋（今陕西周至）遭明将孙传庭的伏击，不幸被俘，在北京就义。他的牺牲，给农民军带来极大损失。

次年，明兵部尚书杨嗣昌制定四正六隅十面网之策，以陕西、河南、湖北、江西为四正，延绥、山西、山东、江南、江西、四川为六隅，对农民军反扑。又命熊文灿总理南京、河南、山西、陕、川、湖北军军务，专事招抚以解散农民军。在明军的剿抚二策之下，一部分农民如闯塌天刘国能甘心投降；-部分则宣称接受招抚，但不交出军队，如张献忠和罗汝才；有的则隐蔽起来，休养生息，待机再起，如李自成。