对于边防，张居正亦颇为重视。他一向支持戚继光整顿蓟镇防务，同时用名将李成梁防守辽东，虽然小王子部数次率众十余万骚扰边境，由于戚继光、李成梁防守坚固，边境安然无事。

而张居正当时面临的最主要问题是财政危机，因此，理财就成为他改革的重点。他大力开展了开源、节流的经济改革。他一方面裁减冗官冗费，同时对皇室的费用，亦力求节省，以便减少开支，更重要的是在全国开展了一场大规模的清丈土地，推行一条鞭法的赋税改革措施，以便增加朝廷的财政收入。

“一条鞭法”的推行，使一部分无地或少地的农民减轻了负担，同时缓解了财政危机。它统一了赋役，简化了征收项目和手续，同时将以户、丁作为征收对改为以丁、田分担，也使商人减轻了负担。它上承唐代“两税法”，下启清代“摊丁入亩”，是我国赋役制度史上一件大事。

此外，张居正为了发展生产，还注意兴修水利，消除黄河水患。嘉、万年间，黄淮经常泛滥成灾，经年不治。于是他重用潘季训，大力支持他治河，历经两年多的时间，终于取得了良好的效果。

在张居正逐步推行改革的时候，神宗也一天一天地长大了，他钦佩张居正渊博的学识和果敢干练的作风。开始，君臣关系极为融洽，神宗时常关注张居正的生活，有次，张居正在值班时生病了，神宗到暖阁亲自调制椒汤赐之。酷暑之日，神宗让内使给张居正摇扇；数九寒天，则命内使在张居正站着的地方铺上毡片。张居正亦兢兢业业，尽心尽力。但一旦碰上神宗有错，张居正往往颇为严厉，神宗对待张居正渐渐由敬畏到反感。有次，神宗朗读《论语?乡党》，不经心地把“色勃如也”错读成了“色背如也”。立在身旁的张居正厉声说道：“应该读作‘勃’！”神宗猛一哆嗦，内心打了一个寒颤，心想“难道这是朝臣对君主应该用的口吻吗？”于是逆反心理就日益滋生起来。尽管如此，在表面上，他们的关系还是颇为融洽。

万历五年九月，张居正的父亲去世。按照封建礼教的惯例，张居正必须离职居丧守孝三年。当时万历皇帝依然年轻，经验不足，还不足以独掌政事，而张居正谋划已久的改革还刚开始，于是，神宗下诏书“夺情”，说是公务需要，张居正不必离职守孝，而且赙赠甚厚。但当时张居正的政敌如吴中行、赵用贤等，便以夺情为口实，群起而攻之，指责张居正贪恋利禄，说“夺情”是违背伦理纲常，要朝廷罢免张居正的官职。

神宗则连下戒谕，廷杖首要分子，平息了反夺情的风波。次年三月，张居正请求归家葬父，神宗允诺，君臣相见于平台，相对哭泣，竞难分舍。三个月后，张居正从江陵返京，君臣关系一如既往。

万历八年，神宗已经十八岁，这时他觉得自己经书已经读完，政事又有张居正掌理，清闲之至，遂寻求消遣之策，乾清官管事太监孙海、客用遂挖空心思，极力加以引诱。十一月的一天夜晚，神宗游玩到西城，酒后要小内监唱曲子，小内监张口唱来，曲调皆不和谐，神宗一怒之下将小内监鞭挞了一顿，而且割掉了他的头发。很快冯保就将此事报告给已搬到慈宁宫住的慈圣太后，神宗马上被叫到慈圣太后面前，被罚跪下，并狠狠地挨了一顿训斥，张居正在旁边一面给皇帝讲情，一面请求处治邪佞内臣，孙海、客用被杖，并被赶出内宫。此次惩罚，给已成年的神宗留下了极大的耻辱，他的自尊心大大地受到打击，对张居正遂埋下了复仇的种子。

张居正志得意满之际，神宗对他却日益不满。张居正晚年对待官员之升任与罢黜，亦多由自己爱憎，他渐渐表现得骄横起来，但其生前总算享尽了荣华富贵。万历十年二月，张居正与世长辞，不久，张居正生前的政敌就纷纷上疏弹劾他。万历十一年三月，神宗逐追夺张居正官阶。次年四月，又籍没张居正的家财，得黄金万两，白银十余万两，张居正的长子张敬修被逼自杀，次子张嗣修和其他几个孙儿被发配到边远地区充军。他辅政十年所进行的一系列改革，随着神宗的报复行为的发生，全都灰飞烟灭了。