秦王政十八年，派王翦率大军攻赵，赵将李牧、司马尚率军抵抗。李牧战斗经验丰富，有谋略，与王翦棋逢对手，秦军一时难以取胜，秦王深以李牧为忌。于是秦决定再次使惯用的反间计，借赵王之手除掉李牧。这时，因吕不韦事发，其下属司空马避祸逃入赵国，被封了个小官，司空马自然不满意这个职位，于是他游说赵王，想受重用。他对赵王说：“文信侯相秦时，臣为丞相的尚书。深知秦国的内幕。现在假如秦、赵二国交战，不知谁败谁胜。现在请问大王，赵与秦哪个大？民众哪个多？哪个国家金钱粮草更充足？哪个国内更安定？哪国丞相贤明？哪国将领更英武？哪个国家政令更明？”对此问题赵王皆答不如秦国。

于是司空马道：“现在大王之国，处处不如秦国，两国交战，大王之国必亡。”赵王一听，担忧起来，忙向司空马讨教救国之策。司空马道：“如果大王分一半国土给秦国，秦国必然接受，秦不废吹灰之力得半个赵国，必然大悦而受地却兵。秦国受赵地而实力增强，山东各国必然惊恐，唇亡齿寒，诸侯们必然惧而救赵，于是合纵这事乃成。这样，大王虽然名义上亡赵一半，实得山东各国支持以抗秦，秦国就有可能不足抵抗而亡。”赵王一听司空马的馊主意，不免十分失望，司空马又道：“臣本为秦刀笔吏，未尝领兵作战，请大王任臣为将，与秦军交战。”赵王无法同意他作将领，于是司空马告辞离开赵国。

果不出司空马所料，武安君李牧因战功赫赫，遭韩仓的嫉妒，于是他在赵王面前极力诬陷李牧。另一奸臣郭开收受了秦国的重金贿赂，也向赵王诬告李牧谋反，昏庸的赵？王迁不辨忠奸，信以为真，马上下令逮捕李牧，让赵葱及齐人颜聚代替李牧、司马尚。

李牧自知为奸人所害，拒不受命，但终于被赵王派来的人逮捕。李牧被押解到邯郸，韩仓当面诬陷李牧：“有一次，将军获胜，大王向将军敬酒，将军借口为大王祝寿，欲行刺大王，罪当死。”武安君申诉道：“臣身长臂短，不能及地。为此，请工人以木材接手，大王不信，请亲自观看。”李牧出示双手让韩仓观看，并请求韩仓向赵王言明。韩仓本欲置李牧于死地，一口回绝：“大王赐将军死，不赦，臣不敢言。”李牧知自己必死无疑，只得向北面拜后，赴死。因赵制人臣不得在宫中自杀，李牧便迅速出宫，举创自诛，因臂短不能及，便口衔宝剑抵柱自杀而死。名将武安君终被谮杀，司马尚被废，这样，赵王自毁长城，为秦灭赵铺平了道路。秦将王翦闻知李牧死，大喜过望，忙率大军攻赵，赵葱、颜聚率军抵抗，这二人哪里是王翦的对手，一仗下来，一败涂地。赵王迁八年（公元前2 2 8年），秦军攻入邯郸，虏赵王迁及颜聚等。灭赵之后，秦王政亲至邯郸，将那些曾与自己母亲、外祖父家有仇怨之人全部活埋掉，雪恨之后，又从太原、上党郡回国。

赵悼襄王嫡长子公子嘉率其家族几百人逃至代地，自立为代王。代与燕军合兵，驻军上谷。秦王政二十五年，虏代王嘉，赵国彻底灭亡。

秦王几年内，连灭三晋，志得意满，打算一举灭楚，当时的楚国仍是贵族当政，政局动荡，在位的楚王负刍乃是弑其弟哀王后夺得的王位，因此，此时的楚国政治黑暗，***频繁，几位楚王多昏庸之徒，加之秦国几十年的攻伐蚕食，楚虽名为大国，实际早已有名无实。因此，秦王灭楚是有相当把握的。

正式攻楚之前，秦王政召集各位将领商讨灭楚之策。秦王先问大将李信，灭楚需要动用多少军队，李信口出狂言，说只用二十万人就够了。这位李信，年少英雄，血气方刚，曾经以几千兵力追遂燕太子丹，终获太子丹首级，平了秦王的怨恨，自此秦王政对他另眼相看，问过李信之后，秦王又转而问老将王翦，王翦沉稳地回答：“楚国虽疲弱，但终究为大国，想灭楚，非用六十万军队不可。”秦王一听，觉得王翦过于保守，便笑道：“将军老了，怎么那么怯阵？还是李将军少年英雄，寡人采纳他的意见。”

王翦见自己的意见不为秦王所用，便称病告老，回老家频阳东乡闲居。

李信与蒙恬率二十万大军攻楚，秦军先兵分两路，李信率军攻兴与，蒙恬率军攻寝，首战告捷，大败楚军。李信军又破鄢陵，之后引军西归，准备与蒙恬军在城父会师。没想到，楚人乘机在秦军后面紧紧追赶，三日三夜，马不停蹄，追上之后，乘秦军麻痹不备，出奇兵，大破李信军，秦军大败而归。李信兵败的消息传来，秦王不禁大怒。兵败的现实使他发烧的头脑冷静下来，认识到自己过于急躁，轻视对手，悔不该不听老将王翦之言。秦王政闻过则改，立刻亲自飞骑到频阳王翦家。入见王翦后，立即自责致歉：“寡人过于急于求成，未用将军之言，听信了李信，结果令秦军蒙受耻辱。如今楚军已从西而来，将军纵然有病，难道就不愿意帮助寡人吗？”王翦辞谢道：“老臣年老多病，恐怕难以担此重任，请大王另择良将。”秦王政道：“请将军不要推辞，为了秦国，将军一定要挂帅出征。”王翦道：“如果大王不得已而用臣，老臣要求动用六十万军队。”秦王痛快答应了。于是王翦率六十万军队出发，秦王亲自送行至灞上。临行，王翦为使秦王放心，向秦王请求封赏，张口向秦王要了许多良田、美宅、园池，以示自己贪于产业决无叛心。秦王道：“将军只管放心出征，何怕无田宅财产？”王翦道：“为大王作战，有功不得封侯，臣才及时讨封为子孙后代之业。”秦王政闻听王翦的解释，大笑不已。

王翦率军出发，行至函谷关，又派人回去向秦王请求将所讨田宅传之五辈，有人责怪王翦过于贪心：将军的请求，也太过份了。王翦道：“君所言差矣，大王为人多疑而骄躁，如今他倾全国甲士交到我的手中，他必然放心不下，如今我只有为子孙请求田宅以为世业，才能消除大王的疑虑。秦王政二十四年，王翦率大军伐楚。楚人闻听王翦代替李信率大军浩浩荡荡而来，马上倾全国兵力以拒秦。王翦军至营地，立即下令士兵筑壁垒以自守，不得与楚军交战。楚国多次挑战，秦军终不应战。王翦令军士每日洗浴休养，改善伙食，抚慰军士以养精蓄锐，并亲自与士卒同食，如此这样过了一段时间，王翦派人至军中看士兵们每日作什么游戏，结果发现士兵们以投石跳跃为戏。王翦知现在士气旺盛，立即下令出征。这时楚人因多次挑战，秦军不出，便转而引兵东向。这时王翦率军在后面紧紧追击，追上之后，又率领勇士猛冲楚军，楚军本已疲惫，此时又遭突袭，立时乱作一团。秦军一鼓作气，大败楚军。秦军追至蕲南，楚军大将项燕战死，楚军群龙无首，溃不成军。秦军乘胜占领了楚国的许多城邑，并攻入楚都寿春，俘虏了楚王负刍，尽平楚地。接着，秦军又向江南广大楚地以及降服于楚国的百越进攻。不久越君投降，至此，楚地全部划为郡县，楚国灭亡。