明崇祯十七年（1 644年），清军乘农民起义军沉重打击明朝统治的时机，长驱入关，定鼎于北京。

清顺治二年（1 64 5年）5月，李自成在通山遇难，大顺军各部各自为政，不再有统一的领导。这年九月，在湘北地区的大顺军郝摇旗部向长沙进发，途中同南明隆武政权湖广总督何腾蛟部发生冲突。郝摇旗认为正在南下的清军乃是自己与南明政权的共同敌人，于是向何腾蛟表示了希望联合抗清的意图。何腾蛟立即授郝摇旗为总兵官。在郝摇旗的宣传号召下，袁宗第、刘体纯部，王进才部等在湘北的大顺军相继归于何腾蛟麾下。稍后，大顺军各部中力量最强大的一支由李过（又名李锦）、高一功率领，并携李自成之妻高氏，自陕北经川、鄂边区至常德，与南明湖南巡抚堵胤锡联络。堵胤锡入其营慰谕，隆武帝名其军为“忠贞营”，赐李过名赤心，高一功名必正，皆挂将军印，而以堵胤锡总统之。

顺治二年末至顺治三年初，忠贞营及郝摇旗等部同隆武各军共同对南下的清军作战，取得过一些胜利。顺治三年（1 646年）2月初，正在围攻荆州的忠贞营遭到清军突袭，大溃，田见秀、张鼎等率部投降后被杀，李过、高一功仅率残部奔走夷陵，后与袁宗第、刘体纯部会合，撤至川东地区进行休整。郝摇旗部则在湖南兵败后随何腾蛟退至湘南一带。

隆武帝遇难，永历政权建立，联明大顺军各部均奉永历正朔。顺治五年（1 64 8年），江西金声桓、广东李成栋等先后叛清，各地的抗清斗争兴起第一次高潮。其时，郝摇旗部随何腾蛟收复桂北重镇全州；李过、高一功部则出夔州攻占夷陵，而后又自夷陵入湖南。湖南全境一度几乎都为南明收复。第二年初，李过、高一功部受命赴江西支援金声桓，李过受封为邓国公，高一功为勋国公。当李、高忠贞营行至湘、赣边界地区时，得知督军何腾蛟在湘潭被清军杀害，金声桓所据南昌也被清军攻破，乃沿湘、赣边山区南下退入两广地区。

忠贞营在广西浔州时，主帅李守病逝。堵胤锡奉朝命调忠贞营出师，高一功不从，而于顺治七年（1 6 5 0年）5月率军抵梧州行在入卫。永历朝臣以牛酒犒师，郊迎四十里，但高一功鄙薄朝臣庸懦猥琐，向永历帝建言：“以兵归兵部，赋归户部，简汰疲弱，分汛战守，较勘功罪……”但此时的永历政权已无力整顿政治和军事，此后湖南、江西、广东和广西大部再次被清军攻陷，永历帝仅带随从数人逃亡。这年冬季，高一功率部向鄂西地区迸发，准备会合早些时候到达那里的刘体纯、袁宗第和郝摇旗部，在途经贵州时被大西军孙可望部截击，高一功阵亡，忠贞营再受重创。其余部由李自成的义子李来亨率领抵达夔东地区。

在南明抗清势力不断削弱的时候，另一支农民军大西军的余部却在日益发展壮大。

顺治三年大西军在西充溃败，张献忠阵亡，孙可望和李定国、刘文秀、艾能奇率余部南下贵州，于顺治四年（1 64 7年）四月入据昆明。不久，孙可望等同称王，并在云南建立起相当巩固的根据地。根据当地的形势，大西军诸将领主动提出“共襄勤王，恢复大明天下”的口号，并在顺治六年（1 649年）四月遣使永历朝廷，请联合恢剿。由于孙可望坚持要求封为秦王，双方谈判拖延一年多而没有达成协议。至顺治八年（1 6 5 1年）2月，永历帝穷途末路，孙可望于是派部将领兵至南宁迎永历帝“合师北拒”。永历帝被迫封孙可望为秦王，于这年冬天移驾安隆所。完全处于孙可望掌握之中。

顺治九年（1 6 5 2年），大西军决定北伐抗清，分兵两路，由李定国和刘文秀率领。刘文秀军六万余人，北进四川，攻克叙州、泸州、重庆，占领成都，恢复了四川的大部分地区。李定国部八万余人，自川东进入湖广，所向披靡。7月，克复广西门户全州，而后乘胜追至桂林。8月，攻克桂林，清定南王孔有德被迫自杀。大西军的节节胜利使清廷极为震恐，连忙向前线屡派援兵。1 1月，敬谨亲王尼堪率精锐十五万人援湖南，李定国采取诱敌深入的战术，放弃长沙，伏兵于衡州城外，激战中阵斩尼堪。李定***接连在桂林、衡州“两蹶名王，天下震动”，形成了第二次抗清斗争的高潮。清廷甚至要弃湘、粤、桂、赣、川、滇、黔七省，与南明媾和。

就在李定国不断夺取胜利的时候，却遭到孙可望的忌恨。顺治十年（1 6 5 3年）初，孙可望率军入湘，大西军内战的危险迫在眉睫。清军乘着大西军内部不和，数次取得军事胜利，开始挽回败局。李定国于这一年围攻肇庆、桂林两省城均不下，第二年与郑成功合攻广东的计划又没能实现。顺治十二年（1 6 5 5年）5月，刘文秀率军出三峡攻武昌、岳州，又被清军击败，此后大西军对清作战只能处于守势。

顺治十三年（1 6 5 6年）正月，李定国率部自南宁至安隆，护送永历帝入云南。3月，改云南府为滇都，封李定国晋王、刘文秀蜀王。正在贵州的孙可望对此事恼怒万分，决心发动内战。顺治十四年（1 6 5 7年）8月，孙可望以“清君侧”为名，合兵十四万入滇。

但大西军将士普遍反对孙可望内战，纷纷倒戈，最后孙可望只剩孤家寡人，仅率数百人逃至宝庆降清。大西军这次内战使大西军实力受到极大损失，士气也一蹶不振。

顺治十五年（1 6 5 8年）初，清廷命罗托、吴三桂、卓布泰等自湖广、四川、广西分三路进攻云南，以孙可望一行为向导。1 1月，清三路大军分别在滇川、滇黔边境地区大败大西军。李定国于十二月退至昆明，永历帝两日后开始向滇西逃亡。李定国竭力组织抗击清军，设伏于磨盘山，歼灭大量清军，但所部也损失殆尽。此后，李定国率残部退至滇南边境的孟连、孟艮一带。顺治十八年（1 66 1年）末，永历帝被吴三桂俘获，明年四月被害，南明遂亡。李定国闻讯后悲愤交加，于6月病逝，余部或降清，或亡散。

大西军失败后，奉永历正朔坚持抗清的除东南沿海的郑成功部外，只剩下据守夔东地区的大顺军余部。李来亨、刘体纯、袁宗第、郝摇旗等撤退至荆襄及川东地区后，继续承认永历帝的正统地位，分别受封为临国公、皖国公等爵。他们同在夔东抗清的王光兴、贺珍等部相互协同，凭借崇山峻岭之险，建立了以三峡为中心的根据地，合称“夔东十三家”。顺治十五年，为了挽救云南永历朝的危急局面，十三家曾合兵逆江而上攻重庆，后无功而还。康熙元年（1 6 6 2年），清廷在抵定云南之后，把进攻重点放在了夔东地区。

这一年，清廷调集了三十万部队，由郧阳、荆州、夔州三路合击十三家。由于多寡悬殊，十三家军虽然努力奋战一年多，而且一度夺取过局部胜利，却终不能摆脱被动局面。康熙二年（1 66 3年）末，清军深入十三家各营垒，刘体纯兵败自尽，袁宗第、郝摇旗被俘后遭到杀害。至康熙三年（1 644年）春，夔东十三家仅有李来亨部尚坚守于湖北兴山县的茅麓山区，继续抗清斗争。

清军在茅麓山营寨外构木城、挖堑濠，实行长期围困。李来亨两次突围不成，在弹尽粮绝的情况下，于8月4日杀死妻子，放火烧寨，然后自缢而死。其部下也大部分牺牲。